[MỚI] Các ứng dụng tiềm năng của liệu pháp tế bào gốc trong bệnh ung thư

Nhiều chiến lược khác nhau đã được phát triển để điều trị ung thư bằng liệu pháp tế bào gốc, bao gồm cấy ghép HSC, truyền MSC để điều trị sau ung thư, tế bào gốc cho chất mang trị liệu, tạo ra tế bào hiệu ứng miễn dịch và sản xuất vắc xin. Những ứng dụng liệu pháp tế bào gốc trong điều trị ung thư được các nhà nghiên cứu thực hiện và mang lại những kết quả hứa hẹn. Để biết thông tin chi tiết, cùng Medplus đọc ngay bài viết bên dưới đây bạn nhé.

1. Tóm tắt nội dung

Các chiến lược ứng dụng liệu pháp tế bào gốc trong điều trị ung thư:

(1) Cấy ghép HSC đã được sử dụng để phục hồi các tế bào tạo máu và bạch cầu sau khi hóa trị hoặc xạ trị nặng.

(2) ESC và iPSC có thể được sử dụng để sản xuất các tế bào miễn dịch hiệu ứng, sau đó CAR được xây dựng cho công nghệ chuyển giao tế bào. Ngoài ra, ESC và iPSC có thể là những nguồn tiềm năng để sản xuất vắc-xin chống ung thư.

(3) MSCs/NSCs có hiệu quả để cung cấp các gen, NP và OV tới các khối u thích hợp do tính chất dinh dưỡng khối u nội tại của chúng. Ngoài ra, exosomes chiết xuất từ ​​việc nuôi cấy MSCs/NSCs mồi thuốc có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu thuốc đến các vị trí khối u. Hơn nữa, MSCs có khả năng làm giảm GVHD trong quá trình cấy ghép HSC.

2. Ứng dụng liệu pháp tế bào gốc trong điều trị ung thư như thế nào?

2.1. Cấy ghép HSC

Cấy ghép HSC chủ yếu được sử dụng như một quy trình tiêu chuẩn để điều trị bệnh đa u tủy, bệnh bạch cầu và u lympho sau các đợt xạ trị hoặc hóa trị liều cao.

Ngoài ra, quy trình này hiện đang được nghiên cứu rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng, kết hợp với hóa trị liệu hoặc liệu pháp miễn dịch, để điều trị các loại ung thư khác như:

• Khối u não,
• U nguyên bào thần kinh,
• Ung thư vú

Tuy nhiên, sự xuất hiện của bệnh ghép-chống-vật-chủ (Graft-Versus-Host-Disease = GVHD) khi sử dụng các nguồn HSCs dị sinh vẫn còn là một thách thức, thường được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch với ít hiệu quả hơn và tác dụng phụ nghiêm trọng.

2.2. Cấy ghép MSC sau khi điều trị ung thư

Điều trị ung thư tích cực bao gồm cắt bỏ khối u xâm lấn và liệu pháp liều cao thường dẫn đến tổn thương ở các mô bình thường và hệ thống tạo máu. Bằng chứng rõ ràng đã cho thấy việc truyền MSC giúp duy trì trạng thái không biệt hóa và tăng sinh HSC, do đó nâng cao kết quả chung của điều trị.

Ngoài ra, MSCs với tác dụng điều hòa miễn dịch có thể làm giảm hiệu quả các phản ứng miễn dịch mạnh ở bệnh nhân GVHD. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã cho thấy những kết quả đầy hứa hẹn mà không có tác dụng phụ liên quan sau khi cấy ghép đồng thời MSC và HSC.

Một thử nghiệm đã kiểm tra tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của việc truyền MSC có nguồn gốc từ nguyên bào trung mô ở người lớn có GVHD kháng steroid. MSC cũng được tìm thấy để tạo điều kiện phục hồi các cơ quan bị thương và có thể cho phép cơ thể chống chịu với hóa trị liệu liều cao nhằm cải thiện tác dụng tiêu diệt khối u.

2.3. Tế bào gốc làm chất mang trị liệu tiềm năng

Các lý do để sử dụng chất mang tế bào gốc trong điều trị ung thư là:

• (i) bảo vệ các chất điều trị khỏi sự suy thoái sinh học nhanh chóng,
• (ii) giảm tác dụng phụ toàn thân,
• (iii) tăng mức độ điều trị tại chỗ do tác dụng nhắm mục tiêu khối u nội tại của tế bào gốc.

Hiệu quả chống khối u của hệ thống này dựa vào số lượng tế bào gốc khu trú trong vi môi trường khối u.

2.3.1. Tế bào gốc biến đổi gen

Theo cách tiếp cận này, các tế bào gốc, bao gồm MSC và NSC, được chuyển nạp bằng virus để tăng cường biểu hiện và bài tiết các yếu tố hòa tan là các enzym chuyển đổi tiền chất hoặc các cytokine/chemokine gây độc cho khối u. Hệ thống trước đây nổi tiếng với tên gọi “suicide gene therapy” (liệu ​​pháp gen tự sát) hoặc “gene directed enzyme prodrug therapy (GDEPT)” (liệu ​​pháp tiền chất enzyme hướng gen).

Enzyme giải phóng từ các tế bào gốc có thể biến đổi tiền chất thành các phân tử hoạt động có biểu hiện độc hơn đối với tế bào ung thư. Ví dụ, 5-fluorocytosine (5-FC) được chuyển đổi hiệu quả thành 5-fluororacil (5-FU) gây độc cho khối u sau khi truyền cytosine deaminase (CD) – biểu hiện MSC hoặc NSC. Tương tự như vậy, irinotecan, một tiền chất ít mạnh hơn, có thể được chuyển hóa thành một hợp chất độc hại hơn gấp 1000 lần (SN-38) khi có mặt carboxylesterase (CE). Trong mô hình chuột bị u nguyên bào thần kinh, các khối u được ghép nhạy cảm hơn với việc sử dụng đồng thời NSC biểu hiện CE và irinotecan, so với điều trị đơn thuốc.

Cho đến nay, một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II trên hệ thống GDEPT đã được thử nghiệm. Ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm cấp độ cao tái phát, NSC của người biểu hiện CD được tiêm trực tiếp vào não trong khi 5-FC được dùng bằng đường uống. Ngoài ra, leucovorin cũng được sử dụng để tăng cường tác dụng tiêu diệt khối u của 5-FU. Hơn nữa, các MSC tự thân biểu hiện enzyme thymidine kinase (HSV-TK) của virus Herpes simplex đã được sử dụng để điều trị ung thư đường tiêu hóa giai đoạn cuối ở người (EudraCT số 2012-003741-15). HSV-TK chuyển ganciclovir từ monophosphorylate thành dạng triphosphat với tác dụng gây độc tế bào mạnh hơn. Sự kết hợp giữa MSCs được chuyển nạp và các tiền chất được cho là an toàn và có thể dung nạp được và có thể giúp ổn định tình trạng ung thư.

Ngoài ra, tế bào gốc có thể biểu hiện một cách di truyền các cytokine/chemokine tiết ra. Phối tử gây apoptosis liên quan đến TNF-α độc với khối u (TRAIL) thể hiện thời gian bán hủy ngắn sau khi phân phối toàn thân. Điều thú vị là NSCs, được sử dụng như một chất mang gen để liên tục giải phóng TRAIL, đã được chứng minh là làm giảm sự di căn của khối u não và cải thiện sự sống sót của những con chuột được điều trị. Hệ thống này đã được sử dụng để điều trị ung thư biểu mô tuyến phổi ở người trong một thử nghiệm lâm sàng. Sự đồng biểu hiện của gen tự sát (tức là CD) và gen gây độc tế bào (tức là IFN-β, ngăn chặn sự phát triển của khối u và thúc đẩy quá trình tự chết của chúng) trong tế bào gốc cho thấy một hứa hẹn sẽ nâng cao hiệu quả điều trị.

2.3.2. Hạt nano (NP) giúp mang chất điều trị ung thư đến tế bào tốt hơn

NPs đã được sử dụng để vận chuyển thuốc chống ung thư trong một thời gian dài. Tuy nhiên, sự bài tiết nhanh chóng của chúng ra khỏi cơ thể, thiếu tác dụng nhắm mục tiêu và không thể kiểm soát được sự hấp thu của các tế bào bình thường là những nhược điểm chính. Điều thú vị là tế bào gốc có thể hoạt động như một phương tiện hữu hiệu để mang NP đến các vị trí khối u. Theo cách tiếp cận này, các NP có thể được nạp vào tế bào hoặc liên hợp với bề mặt tế bào.

Nội tại của NPs thông qua hấp thu thụ động hoặc nội bào chủ động, điều này phụ thuộc vào kích thước, đặc điểm bề mặt và nồng độ của NPs, cũng như thời gian ủ bệnh. Ngoài ra, quá trình xuất bào NP nhanh chóng của các tế bào có thể dẫn đến việc phóng thích không kiểm soát được thuốc điều trị đến các vùng không được nhắm mục tiêu. Các nghiên cứu cũng kết luận khả năng nội hóa hiệu quả của cả NP lipid và PLA thành MSCs mà không ảnh hưởng đến khả năng sống và chức năng của tế bào. Trong mô hình chuột bị u thần kinh đệm ở người, MSC mang các NP này tới các khối u não sau khi tiêm trực tiếp vào khối u của chúng.

Trong một nghiên cứu khác, việc tiêm vào tĩnh mạch MSCs có chứa các NP được nạp paclitaxel (PTX-NP) cho thấy khả năng bản địa hóa NP nhiều hơn và tạo ra các “kho thuốc” trong khối u phổi trực tràng đã phát triển ở chuột.

Điều thú vị là các MSC được nạp NP này đã ức chế đáng kể sự phát triển của khối u và nâng cao khả năng sống sót của chuột, mặc dù tổng liều PTX-NP thấp hơn nhiều so với dung dịch PTX hoặc PTX-NP đơn thuần. Người ta nhận thấy rằng MSCs lần đầu tiên bị mắc kẹt trong mô nhu mô phổi và sau đó di chuyển đến các vị trí khối u do hiệu ứng nhiệt đới khối u của chúng. Phương pháp làm tăng sự hấp thu NP của các tế bào có thể cải thiện kết quả điều trị. Ví dụ, peptit transactivator of transcription (TAT) đã được sử dụng để tăng cường nội tại của PLGA NPs thành MSC.

2.3.3. Tế bào gốc đóng vai trò là chất mang virus gây ung thư (OV), phát tín hiệu để cơ thể loại bỏ

OV thể hiện sự sao chép có chọn lọc trong tế bào ung thư. Người ta cho rằng OV có thể gây ly giải tế bào khối u và phát ra các tín hiệu nguy hiểm để kích hoạt hệ thống miễn dịch nhằm tiêu diệt tế bào khối u hiệu quả hơn.

Tuy nhiên, các OV trần có thể dễ dàng nhận ra bởi các tế bào miễn dịch và nhanh chóng loại bỏ khỏi cơ thể. Tế bào gốc có thể được cung cấp như một chất mang đầy hứa hẹn để bảo vệ và đưa OV đến các vị trí khối u.
MSCs được tìm thấy để truyền một cách hiệu quả vi rút sởi oncolytic (OMV) và HSV oncolytic, ngăn chặn sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan và GBM ở chuột. Điều thú vị là MSC được phân lập từ bệnh nhân ung thư buồng trứng cho thấy tỷ lệ tăng sinh tương đương và tiềm năng tốt đối với người mang OMV so với những người hiến tặng khỏe mạnh. Hoạt động này được duy trì sau khi làm tan các MSC được chuyển đổi đông lạnh, cho thấy tính khả thi của chúng trong điều trị ung thư.

Tuy nhiên, hiệu quả của chất mang tế bào gốc phụ thuộc vào tác dụng điều trị của chúng cũng như mối quan hệ giữa tế bào phương tiện và tế bào khối u. Ví dụ, cả MSC và NSC đều được phát hiện để hỗ trợ sự nhân lên của virus, nhưng một số lượng lớn hơn có thể phát tán virus từ NSC. Ngoài ra, NSC được chuyển nạp cho thấy hiệu quả hơn để kéo dài thời gian sống sót của chuột mang u thần kinh đệm.

2.3.4. Exosomes có nguồn gốc từ tế bào gốc làm chất mang trị liệu

Exosomes đã được sử dụng để tập hợp các chất điều trị chống ung thư khác nhau, chẳng hạn như mi-RNA, protein hoặc thuốc nhỏ. Các chất mang tự nhiên này có nhiều lợi ích so với các hạt nano tổng hợp khác, bao gồm khả năng tương thích sinh học độc đáo, tính ổn định, khả năng tại sản phẩm và tăng cường khả năng nội hóa vào các tế bào khối u. Ngoài ra, chúng có thể dễ dàng được chức năng hóa với các protein hoặc phối tử cụ thể trên bề mặt của chúng để tăng cường hiệu ứng nhắm mục tiêu đối với vi môi trường khối u.
Các vật liệu di truyền, bao gồm mRNA hoặc siRNA chống khối u, đã được “đóng gói” thành công vào các exosomes có nguồn gốc tế bào gốc bằng kỹ thuật chuyển nạp truyền thống.

Ví dụ

Trong mô hình chuột bị u não nguyên phát, việc tiêm trực tiếp các exosomes này vào khối u đã làm giảm đáng kể sự phát triển của u xenograft thần kinh đệm. Trong một nghiên cứu khác, các exosomes tiết ra từ MSCs biểu hiện miR-122 làm tăng đáng kể tác dụng chống khối u của sorafenib trên mô hình khối u ung thư biểu mô tế bào gan. Tương tự như vậy, các exsome có nguồn gốc từ MSC đã phân phối hiệu quả siRNA đến các tế bào ung thư bàng quang làm ngưng hoạt động của gen kinase.

2.4. Nguồn tế bào gốc để sản xuất tế bào miễn dịch

Tế bào T thụ thể kháng nguyên (CAR) và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) đã được áp dụng thành công cho liệu pháp miễn dịch chống ung thư. Các tế bào miễn dịch cấp lâm sàng này thường được thu hoạch từ chính bệnh nhân, sau đó được kích hoạt, chuyển gen với cấu trúc CAR, và cuối cùng được tái sử dụng cho bệnh nhân.

Tuy nhiên, việc kiểm soát số lượng và chất lượng của những tế bào đó cho liệu pháp miễn dịch vẫn còn nhiều thách thức, đặc biệt là ở những bệnh nhân đã trải qua hóa trị liệu nặng hoặc những người có tuổi cao. Ngoài ra, hoạt động chống khối u của các tế bào miễn dịch CAR này thường bị hạn chế do sự biệt hóa nhanh chóng của chúng thành các tế bào hiệu ứng tồn tại trong thời gian ngắn. Do đó, có những yêu cầu đối với việc tạo ra tế bào CAR từ các nguồn khác, cho phép mở rộng liệu pháp miễn dịch này cho một số lượng lớn bệnh nhân hơn. Tế bào gốc đa năng của con người, bao gồm iPSC và ESC, có thể cung cấp nguồn không giới hạn cho mục đích này.

Quá trình biệt hóa bao gồm việc ủ các tế bào gốc trong môi trường tăng trưởng có chứa tế bào NK hoặc các cytokine khởi động tế bào T trong một tháng. Ví dụ, để tạo ra sự biệt hóa tế bào NK, các cytokine mồi chứa yếu tố tế bào gốc (SCF), IL-3, IL-7, IL-15, và phối tử thụ thể tyrosine kinase-3 giống fms (FLT3L). Để tạo ra sự biệt hóa tế bào T, hESCs và tế bào mô đệm tủy xương (OP9) được nuôi cấy trong môi trường có chứa SCF, IL-7 và FLT3L.

Điều thú vị là, việc tạo CAR trên HSC cho thấy nhiều lợi ích hơn trong việc điều trị ung thư. CAR-HSC được cấy ghép sẽ thâm nhập vào tủy xương và liên tục tạo ra các tế bào miễn dịch biểu hiện CAR khác nhau, chẳng hạn như tế bào T, tế bào NK, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính. Tác động kết hợp của các tế bào này sẽ tạo ra khả năng miễn dịch mạnh hơn để tiêu diệt ung thư.

2.5. Vắc xin chống ung thư dựa trên tế bào gốc

Với vai trò không thể phủ nhận của CSC đối với sự hình thành và tiến triển của khối u, các liệu pháp nhắm vào CSC sẽ cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị trong việc chống lại ung thư. Trong số các phương pháp tiếp cận nhắm mục tiêu CSC khác nhau, việc sản xuất vắc xin chống ung thư có triển vọng cao do tính miễn dịch cao của chúng.
Vắc xin chống ung thư có thể được tạo ra từ peptit nội tạng hoặc tế bào toàn phần dựa trên CSC/ESC/ iPSC.

Việc sản xuất các loại vắc xin này thường liên quan đến việc tải các kháng nguyên lên các tế bào đuôi gai, sau đó được sử dụng để tạo ra các phản ứng của tế bào T sơ cấp trong cơ thể sống hoặc tế bào T được thiết kế ban đầu trong ống nghiệm để điều trị bằng tế bào. Việc sử dụng đơn lẻ vắc-xin dựa trên peptit nội tạng không thể cung cấp đủ đáp ứng miễn dịch đối với khối u do tính không đồng nhất của khối u và cơ chế thoát nhanh.

Vắc xin chống ung thư dựa trên cơ chế ly giải toàn bộ tế bào có thể mang lại kết quả tốt hơn. Cho đến nay, một nhóm nhỏ CSCs khỏi mô khối u vẫn còn nhiều thách thức mặc dù tiến bộ nhanh chóng trong việc xác định các tế bào này, điều này cản trở việc sử dụng CSC như một nguồn vắc xin.

Trong khi đó, vắc xin được sản xuất bởi nhiều kháng nguyên có nguồn gốc từ ESCs / iPSCs sẽ cung cấp nhiều ứng dụng hơn để điều trị ung thư. Mối quan tâm chính là khả năng hình thành tetratoma và gây ra tự miễn dịch. So với nguồn gốc xenogeneic, ESCs dị sinh và vắc xin dựa trên iPSCs tự thân được tìm thấy hiệu quả hơn để ngăn ngừa khối u tái phát ở chuột, bằng chứng là tăng cường sự tăng sinh tế bào miễn dịch và sản xuất cytokine gây độc tế bào.

Tuy nhiên, những vắc xin này nên được sử dụng như một điều trị dự phòng hơn là một liệu pháp điều trị. Các khối u đã hình thành với môi trường vi mô ức chế miễn dịch mạnh có thể làm giảm hiệu quả của việc điều trị bằng vắc xin. Để tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u, cần kết hợp với các liệu pháp khác như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và thuốc bổ trợ.

3. Kết luận

Những ứng dụng liệu pháp tế bào gốc trong điều trị ung thư vẫn đang được thực hiện với nhiều kết quả hứa hẹn trong tương lai. Nhiều loại tế bào gốc khác nhau đã được sử dụng để điều trị chống ung thư, tùy thuộc vào khả năng của chúng. Những thách thức nhất là kiểm soát liều điều trị, nhắm mục tiêu tế bào thấp và lưu giữ tại các vị trí khối u, cần được giải quyết trong các nghiên cứu trong tương lai.

Tuy nhiên, với những kết quả thu về được thì liệu pháp tế bào gốc điều trị ung thư vẫn là một trong những bước tiến lớn của nền Y học đáng vui mừng. Trong tương lai, hy vọng sẽ sớm có nhiều hơn những thành công về ứng dụng liệu pháp tế bào gốc trong điều trị ung thư như chúng ta mong đợi.

Nguồn tài liệu: Recent Progress of Stem Cell Therapy in Cancer Treatment: Molecular Mechanisms and Potential Applications